非小细胞肺癌TKI一线治疗耐药后继续用TKI无明显收益

非小细胞肺癌TKI一线治疗耐药后 继续用TKI无明显收益 [标签:url] [标签:科室] 摘要：中国香港地区研究者开展的一项Ⅲ期试验（IMPRESS）显示,EGFR突变阳性的NSCLC吉非替尼一线治疗耐药后，与单用化疗相比，吉非替尼联合化疗在无疾病进展方面无改善作用。 非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受TKI一线治疗耐药后,目前主要的选择为换用化疗，而化疗基础上是否继续应用TKI一直存在着争议。中国香港地区研究者开展的一项Ⅲ期试验（IMPRESS）显示,EGFR突变阳性的NSCLC吉非替尼一线治疗耐药后，与单用化疗相比，吉非替尼联合化疗在无疾病进展方面无改善作用。 该研究入组了265例EGFR突变阳性NSCLC患者，一线应用吉非替尼治疗出现耐药，随机分入G组（吉非替尼250mg/d联合培美曲塞500mg/m2和顺铂75mg/m2，133例）和P组（培美曲塞500mg/m2和顺铂75mg/m2联合安慰剂，132例）。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。 IMPRESS研究结果显示，吉非替尼联合化疗组与单用化疗组中位的PFS均为5.4个月，中位OS分别为14.8个月和17.2个月（P=0.029），ORR与DCR无明显差别。在安全性方面，吉非替尼联合化疗组较单用化疗组不良反应事件增多。进一步分析显示，G组与P组中年龄小于65岁的患者脑转移发生率分别为23%和33%，P组较G组在一线TKI治疗中的有效率更高（76%vs68%）。此外，两组后续的治疗也存在不同，P组较G组接受了更多的三线及四线治疗。这些条件均可影响OS结果，产生病例偏倚。 该项研究解决了一个目前的争议问题，即TKI在进展后是否应该继续使用。 该项研究的主要研究者（PI）莫树锦教授认为，由于结果显示两组无进展生存期没有差异，建议后续治疗应用单药化疗而不联合靶向药物。此项研究有助于确定TKI耐药后的标准治疗。此外，莫教授认为，虽然结果显示安慰剂组的总生存期较好，但总生存期数据目前仍不成熟，这还需要进一步的随访。 关于这项研究，Garassino教授认为，这些结果“数据充分并且可靠，有助于临床医生的日常实践。如果可能的话，接受TKI治疗后患者的 进展，再次活检很重要，有利于了解耐受机制。”Peters教授特别强调，TKI一线治疗进展后应根据不同的情况选用不同的化疗方案而不应该联合TKI类药物。 第三代TKI类药物如AZD9291和CO-1686的开发，为TKI一线耐药后的治疗提供新的方向。2014年ELCC会议报道了CO-1686治疗TKI治疗后复发的EGFR突变患者。结果显示，总缓解率达64%，中位PFS超过6个月；耐受性良好，主要毒副反应为恶心、腹泻、疲劳及肌肉痛。2014年ASCO报道了AZD9291研究结果。在该研究中，AZD9291治疗既往EGFR-TKI失败的患者具有令人鼓舞的 （ORR为53%）。T790M阳性患者的 好于阴性患者。AZD9291治疗没有剂量限制性毒性，也没有发现最大耐受剂量；目前已被美国食品药品监督管理局授予治疗EGFR-TKI进展的EGFRT790M阳性的突破 物地位。 基于以上临床研究结果，笔者建议非小细胞肺癌TKI一线治疗耐药后换用化疗药物，或根据耐药基因的不同应用第三代TKI类药物。