非小细胞肺癌TKI辅助治疗RADIANT研究启示

非小细胞肺癌TKI辅助治疗——RADIANT研究启示 [标签:url] [标签:科室] 摘要：助化疗是局部晚期（IB–IIIA期）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗，与手术后不进行进一步治疗相比，这种方法的采用使总生存的风险比降低至0.83–0.92，也就是说降低8-17%的死亡。 RADIANT研究显示，厄洛替尼辅助治疗非小细胞肺癌与安慰剂相比，患者在无病生存方面没有显著差异。需要更进一步的生物标记物研究来测定NSCLC患者是否能从酪氨酸激酶抑制剂辅助治疗中获益。该如何看待EGFR-TKI的 ？未来的研究前景如何？医脉通带您来读下NatRevClinOncol上发表的一篇评论文章，看看该研究给我们带来哪些启示。 辅助化疗是局部晚期（IB–IIIA期）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗，与手术后不进行进一步治疗相比，这种方法的采用使总生存的风险比降低至0.83–0.92，也就是说降低8-17%的死亡。据观察，早期（IA期）NSCLC患者生存更差(HR=1.41)，但是这类患者不进行辅助治疗的预后佳。 EGFR突变常见于NSCLC，因此，临床试验验证了几种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼治疗晚期NSCLC的 。在III期试验BR.21中，标准化疗难治性的晚期疾病患者经厄洛替尼治疗后，与那些接受安慰剂的患者相比，生存会得到改善。BR.21和其它相似的研究中生物标记物为EGFR评估，通过FISH（复制数）或IHC（蛋白表达）测定。该生物标记物可预测具有EGFR突变的NSCLC患者经TKI治疗的生存获益。 最近的RADIANT研究旨在评价厄洛替尼辅助治疗可切除的NSCLC患者的 。鉴于EGFR状态的潜在预测价值，研究既分析了全部患者队列（意向治疗[ITT]人群），又分析了经FISH或IHC检测EGFR高表达的患者亚组。值得注意的是，在这项试验进行之后，才有几个研究揭示EGFR外显子19（19del）和外显子21（L858R）突变是EGFR-TKI治疗晚期NSCLC患者应答和结局的最强预测因子。 RADIANT的研究结果来自ITT人群和EGFR突变亚组的分析，ITT人群中，辅助厄洛替尼治疗与安慰剂相比，在无病生存（DFS）方面没有获益。对于EGFR突变患者，回顾性分析发现，973例中的161例患者存在EGFR活化突变，具有突变患者经厄洛替尼治疗后的中位DFS为46.4个月，安慰剂组为28.5个月(HR0.61；95%CI0.38–0.98；P=0.039)。这种差异不具有显著性。目前ITT组和EGFR突变组的总生存数据仍处在统计阶段。 这些结果相比于其它文献如何？ 在一项来自纪念SloanKettering癌症中心的研究纳入了167位具有EGFR激活突变（70%是I期疾病）的可切除的NSCLC患者，56位患者经新辅助或辅助TKI治疗（吉非替尼或厄洛替尼）后2年DFS率为89%，没有接受TKI治疗的患者2年DFS率为72%(P=0.06)。观察到了2年总生存的微弱获益，但不显著(96%vs90%；P=0.296)。在单臂多中心II期试验SELECT中，具有EGFR突变的IA–IIIA期NSCLC患者术后给予辅助厄洛替尼治疗2年。在24位发生疾病复发的患者中，只有2例经厄洛替尼治疗复发。但在厄洛替尼停药后的那年，22位患者全部复发。中位至复发时间为12个月。最终，一项加拿大国家癌症研究所的前瞻性研究BR19探索吉非替尼对比安慰剂的辅助治疗结果显示，对于ITT人群，EGFR-TKI治疗没有任何获益。研究在计划前停止招募患者。然而，在筛查的359名患者中仅有15例（4%）具有EGFR突变。 因此，EGFRTKIs辅助治疗是否能使EGFR突变的患者获益这一问题仍没有得到完全解答。此外，其它问题仍需解决。 首先，治疗的最佳持续时间为多久？ 在前面讨论的研究中，计划治疗时长通常为2年。RADIANT研究中的中位治疗时长为11.9个月。2年的TKI治疗似乎延迟而不是预防具有EGFR突变NSCLC患者的疾病复发。 是否全身复发的进一步延迟将导致更长的治疗时长仍是一个悬而未决的问题。对进行辅助治疗患者的频繁长期随访可能也促进了早期残留疾病的发现和次发 的潜在发展。值得注意的是，RADIANT试验显示，厄洛替尼组患者与对照组相比，有更高的比例发生了脑转移(37%vs2%)。然而厄洛替尼组患者骨转移的比例更低(14%vs29%)。因此，在该研究中，厄洛替尼似乎延迟了全身转移，除了中枢神经系统转移。 其次，最佳的厄洛替尼剂量是多少？ RADIANT试验利用了厄洛替尼的最大耐受剂量（MTD），因此，许多患者不能忍受2年的治疗。在EGFR突变的晚期NSCLC患者中，吉非替尼的剂量采用MTD的三分之一，该剂量足够有效，并可能与更好的长期依从性相关。