非小细胞肺癌的疫苗治疗研究进展

非小细胞肺癌的疫苗治疗研究进展 [标签:url] [标签:科室] 摘要：多数 的发生与基因改变相关，这就导致新抗原的产生，免疫系统即对“外来物”进行识别，并引导T细胞相关反应。以前认为，肺癌属于非典型免疫原性 。 近年来，非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）患者的生存率因手术、放疗、化疗及靶向治疗等各方面治疗的进展而均取得了很大的进展，但NSCLC患者总的5年生存率仍然不理想。免疫治疗利用免疫系统来控制、杀灭和清除 细胞，已成为 治疗的一种重要手段。 免疫学和分子生物学等各方面的最新进展，不仅推动了免疫治疗中非抗原特异性治疗的发展，比如，以T淋巴细胞的免疫检查点为靶点的单克隆抗体，还推动了抗原特异性免疫治疗或者说是疫苗方面的发展，使得免疫治疗成为十分有前景的治疗方式。这里仅对NSCLC的疫苗治疗最新研究进展进行综述。 据世界卫生组织报道,肺癌的发病率在癌症发病率中占第二位，死亡率遥居首位，其总的5年生存率约18%。80%~85%肺癌患者是非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）。大多数患者发现时已属于晚期，失去手术机会，而放疗、化疗不良反应大，大部分患者治 果不理想。近几年，由于分子靶向治疗的发展，肺癌患者有了莫大的受益，对治疗水平有了显著的提高，同时减轻了药物的不良反应。 多数 的发生与基因改变相关，这就导致新抗原的产生，免疫系统即对“外来物”进行识别，并引导T细胞相关反应。以前认为，肺癌属于非典型免疫原性 。随着 免疫学的发展，发现NSCLC亦是一种免疫原性 ，可以表达 相关抗原。肺癌免疫治疗主要分为被动免疫治疗、主动免疫治疗和支持性免疫治疗。主动免疫治疗主要分为抗原特异性免疫治疗和靶向免疫治疗，其中，特异性免疫治疗主要为疫苗，而靶向免疫治疗主要为检查点阻滞抑制剂（CTLA-4和PD1/PD-L1）等。被动免疫治疗最常见的形式是注射重组细胞因子、免疫效应细胞、DC细胞和单克隆抗体等。支持性免疫治疗指通过非特异性的增加机体本身的免疫系统，包括免疫调节剂等。 疫苗曾被用来预防和治疗 。例如，乙肝疫苗和重组HPV疫苗就是能预防可致癌的病毒感染所致的 发生。肺癌的疫苗治疗经验仍不足。因此，本文主要就非小细胞肺癌疫苗研究进展进行综述，以了解这一领域的最新进展。就疫苗的组成类型分为以下几种类别。 1蛋白疫苗 蛋白疫苗包括MAGE-A3疫苗、TG4010疫苗、EGF疫苗CIMAvax。其中EGF疫苗CIMAvax是古巴研制的，并且在最近的临床试验中得到证明，它在晚期非小细胞肺癌患者治疗中的 十分确切。 1.1MAGE-A3疫苗 黑色素瘤相关抗原（MAGE-A3）几乎只在 组织中表达，除了睾丸和胎盘，不在其他正常组织中表达。据报道，该抗原在35%的早期非小细胞肺癌组织中表达，而在55%的晚期非小细胞肺癌患者中表达。该抗原的功能尚不明确，但是该抗原的高表达与预后不良密切相关。另一项研究发现，在104例NSCLC中，未见同一标本中部分 细胞MAGE-3抗原表达阳性而另一部分表达阴性的情况，只见到全部 细胞MAGE-3抗原表达阳性或阴性，说明选用MAGE-3基因产物作为靶分子对抗原表达阳性的患者进行免疫治疗，有可能对该类NSCLC患者的全部 细胞均产生杀伤效应。MAGE-A3疫苗是由重组融合蛋白（MAGE-A3和流感嗜血杆菌蛋白D）与提高免疫反应的蛋白佐剂（ASO2b和AS15）组合而成的蛋白疫苗。 一项随机对照的二期临床试验，入组对象是完整切除的ⅠB/Ⅱ期MAGE-A3阳性的NSCLC患者，共182例。被随机分配到疫苗组（n=122）和安慰剂组（n=60）。疫苗组的患者先接受5次诱导接种，每3周一次。后再行巩固接种治疗，每3个月一次。以无疾病间期（disease-freeinterval,DFI）为主要试验终点。数据显示，DFI（HR=0.75）、DFS（HR=0.76）、OS（HR=0.81）均分别有所提高。组间结果比较差异无统计学意义。在该试验中没有发现疫苗有显著的不良反应。 在晚期黑色素瘤试验中，发现了能预测MAGE-A3免疫治疗活性的基因标记。基于此理论，从MAGE-A3免疫治疗中获益的早期NSCLC患者的Ⅱ期试验中，基因标记阳性的患者，疫苗组与安慰剂组相比，显示了可喜的DFI（P=0.06）。然而，基因标记阴性的患者中，DFI没有明显的不同（P=0.65）。 基于该疫苗的潜在临床应用意义，研究者发起一项Ⅲ期临床试验（MAGRIT,NCT00480025），把MAGE-A3疫苗作为完整切除的ⅠB~ⅢA期MAGE-A3阳性的NSCLC患者的辅助治疗。在标准的外科治疗伴或不伴辅助化疗后，患者将接受超过27个月的疫苗治疗。DFS是主要试验终点。2272例患者被随机分配入组。结果提示，试验组中位DFS是60.5个月，安慰剂组是57.9个月（P=0.7379）。而没有接受辅助化疗的患者中，试验组的中位DFS是58个月，对照组是56.9个月（P=0.7572）。严重不良事件在两组间无明显差异。该研究提示不管是在总受试人群还是没有接受化疗的人群，MAGE-A3疫苗对比安慰剂没有增加DFS。这个试验也没有证实上述基因标记对MAGE-A3的治疗获益有预测意义。 1.2TG4010疫苗 MUC1是在表皮细胞表面的过度糖基化的跨膜蛋白。MUC1通常在 细胞中过表达，并发生异常糖基化，这通常导致细胞不可逆的凋亡、T细胞抑制以及不良预后。TG4010是该抗原重组的病毒疫苗，载体是修改后的Ankara病毒，经修改处理后不仅表达 相关性抗原MUC1抗原，也表达IL-2。外源性注射IL-2是一个较强的免疫佐剂，它可以改变MUC1引起的免疫抑制。 一项关于148例MUC1阳性的ⅢB期/Ⅳ期NSCLC患者的Ⅱ期随机对照试验（RCT），接受6周期的一线GP方案化疗伴或不伴TG4010疫苗治疗。疫苗先每周注射，共6次，以后每3周一次，直至疾病进展。主要试验终点是PFS达6个月。结果显示，试验组PFS达6个月的占43.2%，而安慰剂组占35.1%（P=0.307）。中位OS也没有显著不同（疫苗组10.7个月vs.安慰剂组10.3个月）。亚组分析显示，NK细胞活化水平是疫苗有效性的潜在预测因素。NK细胞活化水平高的患者，中位OS要明显低于那些正常的患者（11.3个月vs.18个月，P=0.020）。NK细胞活化水平正常的患者，PFS达6月的占58%。疫苗有关的不良反应轻微，大多数为注射部位的反应、腹痛和发热。TIME是一项TG4010参与Ⅳ期NSCLC免疫治疗的ⅡB/Ⅲ期试验（NCT01383148），将重新评估TG4010疫苗加上一线化疗的 。该临床试验的主要试验终点是活化NK细胞在Ⅱ期试验中的预测价值以及Ⅲ期试验中的 ，目前仍在招募志愿者中。