非小细胞肺癌EGFR

非小细胞肺癌EGFR [标签:url] [标签:科室] 摘要：研究显示，10%~20%的EGFR野生型患者接受厄洛替尼治疗的临床获益与突变型患者相似，利用FISH方法检测发现这部分获益的患者多存在EGFR拷贝数增加且KRAS为野生型。 如何破解EGFRTKI靶向耐药难题？肺癌耐药的出路在哪里？ 今天着重解决这个问题，有两篇文章。 上一篇重点是：EGFRTKI耐药后，原来的TKI（如吉非替尼）还能不能用？怎么用？ 这一篇重点是：除了原来的TKI，还有什么治疗选择？耐药复耐药的终极命题有无破解可能？ 阻断EGFRT790M突变 T790M突变是一代EGFR-TKI获得性耐药的最常见的机制，甚至少数患者治疗前即存在T790M突变。因此，靶向该突变位点可作为克服耐药的重要策略之一。 第二代EGFR-TKI阿法替尼和达克替尼是erbB家族（EGFR、Het-2和ErbB4)的不可逆抑制剂，能够与野生型和T790M突变EGFR上的ATP结合位点半胱氨酸797结合。 临床前研究显示，阿法替尼对于携带L858R和T790M双突变的 细胞具有良好的抗 活性。尽管阿法替尼已被批准用与EGFR突变患者的一线治疗，其在一代TRI耐药后的 仍不尽如人意。采用TKI和单克隆抗体双重靶向T790M信号通路可能与单一治疗相比具有更好的 。 第三代EGFR-TKI的出现备受瞩目，其主要针对携带T790M位点的EGFR突变患者而研发，包括AZD9291、C01686和WZ4002。这类药物能够与T790MEGFR的ATP结合位点不可逆结合，与二代TKI相比对携带T790M突变的 细胞具有更强的细胞毒作用。 研究显示AZD9291在携带L858R和T790M突变患者中的抗 活性为EGFR野生型患者中的100倍。基于良好的试验结果，AZD9291可作为EGFRT790M突变阳性患者重要的治疗选择。 三代EGFR-TKI在一线治疗中的表现同样优越，总体有效率高达73%，最长 持续时间在数据截至时长达13.8个月，未来是否有必要取代一代TKI，进入一线治疗仍有待于进一步考量。 然而，耐药仍是三代TKI面临的问题，研究报道C797S突变是第三代EGFR-TKI的耐药机制之一。此外，三代TKI在EGFR少见突变的 ，未来多种TKI的精准选择如何优化，更多的问题均有待于研究给出答案。 作用于EGFR配体 三种EGFR家族蛋白与相应配体以同源或异源二聚体形式激活并参与信号传递。 一项研究发现EGFR配体AREG高表达的 细胞对于吉非替尼或西妥昔单抗治疗更为敏感，并且高表达AREG的患者对吉非替尼/厄洛替尼治疗的反应更好。 另一种Her-3配体HRG的异常过表达可通过EGFR突变 细胞中HRG/Her3信号导致EGFR-TKI耐药。某些具有驱动作用的EGFR配体也有可能作为克服TKI耐药的治疗靶点。 作用于野生型EGFR 研究显示，10%~20%的EGFR野生型患者接受厄洛替尼治疗的临床获益与突变型患者相似，利用FISH方法检测发现这部分获益的患者多存在EGFR拷贝数增加且KRAS为野生型。 因此，野生型EGFR伴有EGFR基因扩增或许能够提示TKI治疗敏感。 在二代EGFR-TKI中，阿法替尼的作用靶点包括野生型EGFR、EGFR突变/T790M、Her-2和Her-4。部分 同时存在EGFR野生型和突变型 细胞，阿法替尼和dacomitinib对于这种 异质性导致的耐药具有更好的治疗活性。 阻断EGFR下游信号通路 多数的生长因子通过PI3K/AKT/mTOR信号通路调控 细胞的生长、侵袭及转移。PI3K信号级联异常主要受PIK3CA及PTEN调控，并影响 细胞对TKI的敏感性。其中，PIK3CA突变、PTEN缺失及mTOR活化与PI3K/AKT通路活化密切相关。 PIK3CA、PIK3R、PTEN、AKT1、TSC1/C2及LKB1突变均能激活mTOR复合体1/2依赖性信号通路。经分子检测证实，存在上述基因突变的患者可考虑mTORCl/C2及PI3K/AKT抑制剂克服耐药。 此外，研究显示尤其在生长因子受体缺失或表达PI3K/AKT/mTOR下游信号通路激活时，同时靶向PI3K和mTORCl、mTORC2较单用PI3K或mTOR抑制剂具有更好的抗 活性。 除PI3K、AKT单抑制剂外，泛PI3K、PI3K-mTOR及mTORCl/2双靶点抑制剂联合抗EGFR/HER2靶向药物，或联合紫杉醇/铂类化疗方案也已在多种实体瘤中应用。 多种基因表达异常均能够影响PI3K/AKT/mTOR通路活性。其中，PTEN缺失和AKT激活是PI3K/AKT通路活化的特征性分子改变，多见于包括肺癌在内的多种 ，并能够导致TKI耐药。特异性作用于PTEN缺失和AKT进而阻断PI3K/AKT和mTOR通路也可作为克服TKI耐药的策略之一。 以旁路激活为靶点的治疗策略 HGF/Met抑制剂 HGF作为Met的配体，能够活化Met并激活下游PI3K/Akt、mTOR、ERK等通路，而不依赖EIGFR，从而降低 细胞对EGFR-TKI的敏感性。伴有Met扩增的 细胞对于Met抑制剂高度敏感。 体外研究发现MET抑制剂克唑替尼与者非替尼联用能够降低耐药的发生率。其他HGF/Met抑制剂如抗HGF单抗(ficlatuzumab)、抗Met单抗(onartuaumab)和Met-TKI(tivantinib)的临床试验也显示与EGFR-TKI联合具有一定的治疗获益。 此外，研究表明Met基因14外显子跳跃突变提示Met-TKI如cabozantinib和克唑替尼治疗敏感。 IGF1R抑制剂 体外研究证实，TKI耐药细胞中胰岛素样生长因子结合蛋白-3(insulin-likegrowthfactor-bindingprotein-3，IGFBP3)表达下调能够激活IGF1R信号通路，而过表达IGFBP3能够逆转耐药。 在此基础上，抗IGF1R单克隆抗体Figiturmimab及R1507治疗TKI耐药NSCLC的临床研究正在进行中。但是针对抗IGF1R药物的 仍需要更多的临床研究证实。 FGFR抑制剂 最新研究发现EGFR-TKI能够显著促进FGFR2/3的表达，并迅速导致EGFR-TKI耐药。FGF2产物增加导致的FGF2-FGFR1自分泌途径激活也是TKI耐药的机制之一。 体外实验证实FGFR-TKI及抗FGFs/FGFR单克隆抗体能够有效克服EGFR-TKI耐药。临床研究显示作用于PDGFR、FLT3、IXIIC及LYN的多靶点药物nintedanib能够增强NSCLC患者治疗应答。 PD-1/PD-L1抑制剂 以PD-1及其配体PD-L1为靶点的单克隆抗体在黑色素瘤、肺癌在内的多种实体瘤中显示出较好的 。 动物模型中研究显示突变的EGFR通路能够增加PD-L1的表达，阻断PD-1受体能够延长EGFR突变小鼠的存活时间。 抗PD-1/PD-L1免疫治疗靶向有可能成为克服TKI耐药的策略之一，但选择单药还是联合模式仍有待于更为深人的研究。 其他 非EGFR依赖性的SRC激酶激活也是TKI的耐药机制之一，有报道SRC激酶抑制剂联合阿法替尼对于EGFR-TKI耐药的NSCLC细胞具有抗 活性。 此外，一些细胞凋亡/存活相关分子如p53、BIM、NF-kb也在TKI耐药中发挥作用，有望成为新的耐药治疗靶点。 EGFR-TKI是EGFR突变患者的标准一线治疗，然而如何延缓并克服其耐药从而实现 最大化已成为目前亟待解决的临床难题。