非小细胞肺癌ALK抑制剂耐药基因新发现

非小细胞肺癌ALK抑制剂耐药基因新发现 [标签:url] [标签:科室] 摘要：尽管克唑替尼(Xalkori，Pfizer)是ALK重排NSCLC的标准治疗，但是患者对于该药及新一代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)alectinib(CH5424802/RO5424802；ChugaiPharmaceuticals，Roche)经常产生耐药。 据ClinCancerRes9月16日发表的一篇研究，发现两个新的ALK突变，V1180L和I1171T，与克唑替尼及alectinib的耐药性相关，但对其它的治疗非小细胞肺癌（NSCLC）药物新一代ALK酪氨酸激酶抑制剂敏感。 尽管克唑替尼(Xalkori，Pfizer)是ALK重排NSCLC的标准治疗，但是患者对于该药及新一代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)alectinib(CH5424802/RO5424802；ChugaiPharmaceuticals，Roche)经常产生耐药。 因此，日本癌症化疗中心的RyoheiKatayama博士及其同事探索了新一代ALKTKIs的耐药机制。 RyoheiKatayama博士及其同事培养了人类NSCLC细胞系，并通过在7个月内增加其对alectinib的曝光度产生了H3122耐药株。然后他们检查了H3122母细胞及耐药的H3122CHR-A1细胞的编码序列，发现了新的V1180L看门突变。 研究者们还检查了对克唑替尼及alectinib产生耐药并复发的患者的 样本。通过荧光原位杂交分析，他们还发现了新的I1171T突变。 对V1180L和I1171T突变的EML4-ALK-表达Ba/F3的细胞的分析，证实了突变导致克唑替尼及alectinib耐药。然而，V1180L与更强的耐药有关。 使用Ba/F3细胞，新一代ALKTKI色瑞替尼(Zykadia，Novartis)表现出了对抗突变的活性。对患者的细胞实验显示，色瑞替尼的治疗可以产生持续7个多月的部分缓解。 Katayama及其同事表示，“直到现在，新一代ALK抑制剂失败后，患者是否可以继续从ALK抑制剂中获益还属未知”。“研究的结果表明患者可以从多种的，序贯ALK抑制剂治疗中获益，这取决于潜在的耐药机制。” 专家评论 耶鲁大学医学院及耶鲁癌症中心的KaterinaPoliti博士和ScottGettinger博士发表评论说，研究的结果意味着ALK重排的NSCLC患者在治疗中需要常规的活组织检查。 “这些数据强调了出现耐药时重复 活检的必要，这样可以测定 中是否存在ALK突变，以及为何种突变。”“这样的话，将允许我们根据时时的 突变状态进行序贯治疗方案的制定和调整。”