乳腺癌亮点研究回顾二

乳腺癌亮点研究回顾（二） [标签:url] [标签:科室] 摘要：主要研究终点为意向治疗人群和携带PIK3CA突变人群的PFS。次要研究终点包括总缓解率（ORR）、缓解时间和安全性。根据接受过至少一种目标药物的患者的真实治疗情况进行安全性分析。 今天我们来看下PI3K抑制剂和乳腺癌复发转移基因图谱方面的研究进展。 1.PEGGY试验的最终结果：PI3K抑制剂用于治疗HR阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌 研究背景：PeterVuylsteke医生公布了PEGGY试验的最终结果，该试验为多中心、随机、安慰剂为对照的2期临床试验。该试验检测了pictilisib（PI3K抑制剂）是否能增强紫杉醇在HR阳性、HER2阴性局部复发乳腺癌或转移性乳腺癌患者中的 。至少有1/3的HR阳性、HER2阴性乳腺癌与PI3K信号通路激活突变有关，临床前试验数据显示，pictilisib可能可以加强紫杉烷的治 果，也能使携带或不携带PI3K通路激活变异患者的获益。 ECC大会公布了特定方案规划期中分析的结果。总体上，共有183例符合标准的转移性乳腺癌患者，这些患者之前没有接受过静脉注射化疗，患者按1：1的比例随机分组接受紫杉醇（每周90mg/m2，共三周，休息一周，每28天为一个周期）+260mgpictilisib治疗或安慰剂治疗（1次/天，每周的第1-5天）。 主要研究终点为意向治疗人群和携带PIK3CA突变人群的PFS。次要研究终点包括总缓解率（ORR）、缓解时间和安全性。根据接受过至少一种目标药物的患者的真实治疗情况进行安全性分析。 意向治疗人群中，pictilisib组患者（n=91）的中位PFS为8.2个月，安慰剂组患者的中位PFS为7.8个月（n=92；疾病进展或死亡的HR为0.95；95%CI，0.62-1.46；P=0.83）。携带PIK3CA突变的患者中，pictilisib组患者（n=32；35.2%）的中位PFS为7.3个月，安慰剂组患者的中位PFS为5.8个月（n=30；32.6%；HR，1.06；95%CI，0.52-2.12；P=0.88）。Pictilisib组和安慰剂组患者的ORR相似，分别为22%和20%。意向治疗人群中，pictilisib组的中位治疗时间为5.4个月，安慰剂组的中位治疗时间为5.8个月，而两组患者的中位剂量强度分别占91.7%和98.6%。与安慰剂组相比，pictilisib组3级或以上不良事件、严重不良反应事件、由于不良反应而减少药物剂量或停药的比例更高。Pictilisib的整体安全情况与之前的报道一致，患者发生3级或以上不良事件的比例为67%，严重不良反应事件占36.3%，由不良事件导致的减少药物剂量的事件占30.8%，由不良事件导致的pictilisib停药事件占17.6%。 无论是意向治疗人群还是携带PIK3CA突变人群中，PEGGY试验均未达到主要研究终点。研究结果显示，添加pictilisib到紫杉醇中不能使HR阳性、HER2阴性的局部复发或转移性乳腺癌患者额外获益。 评论：PEGGY试验结果很令人失望。PI3K抑制剂是类很有希望的治疗乳腺癌的新药。去年在圣安东尼奥乳癌研讨会上发布的FERGI试验探讨了氟维司群联合pictilisib治疗转移性、ER阳性乳腺癌患者的效果，结果并未在缓解率和PFS方面显示出优势。PEGGY试验证实了该药物毒性诱发的停药或减少剂量事件。 所有的PI3K抑制剂都是一样的吗？我们应该期待ɑ选择性PI3K有更少的毒性吗？PI3K突变在预测PI3K抑制剂方面的临床实用性和有效性是怎样的？我们期待接下来的许多随机3期临床试验结果来回答这些问题。 2.为精准医疗道路护航：乳腺癌转移和复发病灶的驱动基因图谱 研究背景：来自WellcomeTrustSanger学院的LucyYates医生在ECC递交了一项令人振奋的转移性乳腺癌基因组完整图谱数据。 高达80%的原发性乳腺癌患者可以通过目前的治疗方法治愈，但是超过20%的患者会发生局部或远端复发。目前人们对乳腺癌驱动基因图谱的认识几乎都来自原发性乳腺癌，我们还不知道对于经当前治疗方法治疗失败的乳腺癌，这是否具有代表性。 为了明确原发性乳腺癌和复发乳腺癌在驱动基因图谱中有何不同，研究者对1000例乳腺癌的平行测序数据进行了分析。研究者共发现了与癌症进展有关的365个基因的体细胞突变。研究者对161例患者的局部复发和/或远端转移灶样本进行了测序。为了能够对数据进行对比，研究者收集了之前发表的839例原位、局部乳腺癌样本的外显子组测序数据。不断地有新的驱动基因突变被发现，依据患者的复发情况和之前报道的、收集整理于数据库的已知的驱动基因情况，个体患者的突变可以根据驱动基因的情况进行阐释。每一个驱动基因在原位 和复发病灶中的突变率采用Fisher'sexacttests检验，多重检验采用BenjaminiHochberg校正。 66例患者可以提供多份样本，包括所有患者均可以提供局部或远端复发样本，其中21例患者可以提供原发性 样本。多样本分析允许对驱动基因突变累积进行相对时间顺序的分析。与发生在 进展早期的驱动基因突变相比，发生在 进展后期的驱动基因突变可以从更大的一组驱动基因中获得样本。研究发现了某些癌症基因的新的 抑制作用。在已经明确的 抑制基因中，TP53和ARID1A是ER阳性患者的与 复发和转移最相关的基因。 PI3K-AKT信号通路异常在ER阳性乳腺癌复发病灶（57%）常见，令人吃惊的是，该种异常在三阴乳腺癌复发病灶（37%）也频繁出现，但是在三阴乳腺癌原发 中却不常见。复发病灶和转移灶中大量携带雌激素信号通路基因FOXA1和ESR1突变，而GATA3基因突变却很少见。 研究者证实，复发癌症的驱动基因图谱有十分明显的差异，提示这种现象很可能反映了在 复发和转移过程中，复发倾向和突变差异的联合作用。对这些不同之处的理解将有助于识别高风险组人群，并且指导复发疾病的靶向治疗。 评论：乳腺癌复发病灶和转移灶的基因突变图谱是重要的讨论主题，因为识别驱动基因突变可为辅助治疗提供治疗机会。有意思的是突出了在ER阳性的乳腺癌转移灶中富含的ESR1突变的作用。这些现象对治疗有潜在的影响。DNA测序将能为这小部分患者提供更好的治疗，最大程度加大患者的获益，同时让药物毒性最小化。