ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗

ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗 [标签:url] [标签:科室] 摘要：ALK阳性的NSCLC多为年轻腺癌、不吸烟或少吸烟患者，与一些特殊的形态学特征密切相关，如印戒细胞癌或粘液筛状癌，多数表达甲状腺转录因子-1和p63。 ALK基因重排在非小细胞肺癌中发生率约3–5%，第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂Crizotinib可以有效的针对这些 在非小细胞肺癌个体化靶向治疗中发挥重要作用。随机III期临床研究对比了Crizotinib和二线标准化疗方案在ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者二、三线治疗中的 ，提示Crizotinib治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者 显著、耐受性好。然而，尽管治疗初期有较好的 ，但大部分患者持续用药后会出现获得性耐药。因此，一些针对ALK阳性的非小细胞肺癌患者的新治疗策略在临床试验中逐步开展，包括第二代ALK抑制剂，比如LDK378、CH5424802（RO5424802）和AP26113等，以及其他靶点抑制剂如热休克蛋白90抑制剂等。 ALK在NSCLC中的特点 2007年两个独立的研究小组同时发现了NSCLC中存在ALK基因重排，发生率约3–5%。ALK阳性的NSCLC多为年轻腺癌、不吸烟或少吸烟患者，与一些特殊的形态学特征密切相关，如印戒细胞癌或粘液筛状癌，多数表达甲状腺转录因子-1和p63。ALK基因重排常常与EGFR或KRAS突变相斥。由于ALK阳性NSCLC患者与存在其他分子改变的患者临床病理特征存在相似之处，如EGFR突变、ROS1和RET基因重排，因此，其分子特征需要进一步准确鉴定才能在临床实践中具有明确指导意义。 此外，ALK阳性患者对含铂双药化疗的 与其他患者并无明显差异。然而，值得一提的是，III期临床研究提示，ALK融合基因阳性患者对单药培美曲塞有较高的客观有效率（ObjectiveResponseRate，ORR）（29%），而非选择的NSCLC患者ORR只有10%。同时，EGFR酪氨酸激酶抑制剂对ALK阳性患者是无效的。 Crizotinib靶向治疗ALK阳性的NSCLC Crizotinib（Xalkori，PF-02341066；Pfizer）是一个选择性ATP竞争性小分子口服ALK、c-MET/肝细胞生长因子受体和ROS1受体酪氨酸激酶抑制剂。Crizotinib在ALK阳性的晚期NSCLC患者的临床 研究已经相继开展。 一个单臂研究（PROFILE1001）募集了119例接受crizotinib治疗的患者，其总的中位治疗持续时间为32周。其中，2例完全缓解，69例部分缓解（ORR达到61%），有效患者的中位治疗持续时间为48周。这些结果最近被更新为包括143例ALK阳性的NSCLC患者，ORR仍为61%，中位有效治疗持续时间为49周，中位PFS为9.7个月。另一个单臂研究（PROFILE1005）募集了136例患者接受了crizotinib治疗，总的中位治疗持续时间为22周，其中1例完全缓解，67例部分缓解（ORR达到50%），中位有效持续治疗时间为47周。最新结果更新为261例ALK阳性的NSCLC患者。中位有效持续治疗时间为48周，ORR达到60%，中位PFS达到8.1个月。这两项研究成为FDA快速批准crizotinib治疗晚期ALK阳性NSCLC的基础。随机III期临床研究（PROFILE1007）对比观察了crizotinib和二线标准化疗方案治疗曾接受过一线含铂双药治疗后进展的ALK融合基因阳性NSCLC患者的 ，Crizotinib组的PFS比化疗组延长两倍以上，173例随机接受criozitnib治疗患者的中位PFS为7.7个月，而随机接受化疗的174位患者中位PFS为3个月。与PFS的结果一致，crizotinib组的有效率超过化疗组的三倍，crizotinib组的ORR为65%，而化疗组为19%。培美曲塞和多西他赛组ORR分别为29%和7%。 Crizotinib的I、II和III期研究中，报道的副反应主要包括视力障碍、腹泻、恶心、呕吐、浮肿、便秘及转氨酶升高等。最常见的crizotinib相关的3-4级药物副反应为中性粒细胞减少和转氨酶水平的升高。 Crizotinib的耐药 尽管crizotinib初始反应良好，但大部分患者在治疗1年内耐药出现疾病复发，被称为获得性耐药。Crizotinib的获得性耐药机制被分为两类，第一类包括遗传靶点基因变异，如ALK突变或基因扩增。首个crizotinib获得性耐药的报道中，将一位接受crizotinib治疗复发后的腹水标本深度测序，结果提示两个不重叠的ALK酪氨酸激酶区域的突变，L1196M和C1156Y。体外实验提示以上任何一种突变都可以导致crizotinib的耐药。随后，其他ALK激酶区域的耐药突变在患者样本中陆续被发现，如G1269A、1151Tins、L1152R、1202R和1206Y。此外，ALK融合基因扩增在体内外已经被鉴定为耐药的原因。总之，大约三分之一的患者接受crizotinib治疗过程中复发是由于ALK耐药突变或ALK融合基因的扩增。 第二种耐药机制为其他ALK相关信号通路的激活。体外研究提示，EGFR和`其他HER家族受体酪氨酸激酶能够通过配体介导激活ALK受体而导致耐药。此外，C-KIT基因扩增也可导致crizotinib耐药。其他潜在旁路机制包括EGFR和KRAS的激活突变等。 非小细胞肺癌中ALK基因重排的发现和针对其靶向治疗的研究在其个体化治疗过程中是一个重要的里程碑。值得一提的是从ALK基因重排在NSCLC中鉴定（2007年）到FDA批准其抑制剂crizotinib用于临床实践（2011年）经历了仅仅4年时间。ALK基因重排的检测和针对ALK阳性患者的治疗目前已经成为标准化的治疗方案。尽管初始反应 显著，但大部分患者会发生获得性耐药。分析ALK耐药机制并进一步改进治疗策略可能克服耐药的发生。新的强效ALK抑制剂和HSP90抑制剂在这方面均具有一定活性。关键的问题包括如何选择这些药物、如何制定最优的治疗方案、怎样更好的联合用药并减少毒性等，还需要大量的临床研究进一步明确，从而在ALK阳性的NSCLC患者中达到长期的疾病控制。