非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展

非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展 [标签:url] [标签:科室] 摘要：肺癌是患病率和死亡率均较高的恶性 之一，主要由NSCLC(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）组成，其中NSCLC占到肺癌80％以上。 在过去的几十年里，随着基因测序技术的不断发展和 相关信号通路研究的不断深入，越来越多的NSCLC已经被证实在分子水平存在驱动基因突变，从而导致 的发生,这些驱动基因突变会激活相关信号蛋白从而导致 的发生发展。这种驱动基因突变几乎可以在所有组织学类型的NSCLC中找到（包括腺痛、鳞癌、大细胞癌），但很少同时发生于同一 。不吸烟腺癌患者发生EGFR,HER2,ALK,RET和ROS1突变的概率相对较高。 根据大量临床试验及NCCN指南推荐：Cefitnib、Erlotinib和Afatinib等表皮生长因子受体作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，Crizotinib作为ALK重排患者的一线治疗已毋庸质疑。更为重要的是，很多针对其他少见基因突变的小分子靶向药物已被研发进入临床或临床前研究，这对于一部分肺癌患者来说无疑是令人鼓舞的消息。 尽管近几年来针对肺腺癌的驱动基因的探索及相应靶向药物的研发和临床应用研究进展很大，但对于肺鳞癌的驱动基因，我们知道得少之又少。肺腺癌的驱动基因如EGFR,ALK,ROS1,RET等，很少或者还未在鳞癌中检测到，针对这些靶点的药物因而也无法应用于鳞癌患者，而鳞癌却在NSCLC中占25％左右。为了能找到肺鳞癌更好的治疗策略，研究者们一直没有放弃对肺鳞癌驰动基因的探索和验证：随着测序技术的发展，近期研究发现肺鳞癌中存在着与肺腺癌不同的驱动基因，这些基因包括FGFRI,DDR2和PIK3CA等。本文将对除EGFR和ALK以外较少见的NSCLC驱动基因，携带这些驱动基因患者的临床特征及其可能的靶向治疗研究进展作一综述。 一、肺腺癌的驱动基因 EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，约10%的高加索NSCLC患者和30-40％的东亚NSCLC的患者存在EGFR突变，EGFR突变在不吸烟腺癌患者中发生率较高。大量临床研究已经证实以EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的 优于化疗，NCCN指南推荐EGFR突变患者一线使用EGFR-TKI。另一驱动基因ALK重排从2007年第一次发现到它的第一个酪氨酸激酶抑制剂Crizotinib，批准进入临床仅仅用了不到5年时间，目前，Crizotinib，已被NCCN指南推荐作为ALK重排患者的一线治疗。靶向药物在肺腺癌中的迅猛发展令人鼓舞，许多除EGFR和ALK以外的驱动基因也不断地被发现并有可能成为下一个有效治疗靶点： 1.ROS1 ROS1是胰岛素受体家族的一种受体酪氨酸激酶。ROS1重排最早在胶质母细胞瘤中被发现，位于6号染色体上。近年来,ROS1融合基因被认为是NSCLC的驱动基因，约在1%-2%的NSCLC中检测到ROS1重排。ROS1包含了完整的酪氨酸激酶域，49%的激酶域和77%的ATP结合位点与ALK存在高度的氨基酸同源性,发生基因融合后可以导致下游细胞生长和增殖相关信号通路活化，ROS1融合基因阳性的NSCLC患者通常有年轻的不吸烟腺癌的临床特征，ALK/MET/ROS1多靶点抑制剂Crizotinib被证实对ROS1融合基因阳性的患者有效。在PROFILE1001显示，每日两次口服250mgCrizotinib治疗ROS1融合基因阳性患者，有效率和疾病空置率分别达到57%和79%。 2.BRAF BRAF属于MAPK信号通路的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶家族。约1%-3%的NSCLC存在BRAF突变。这些携带BRAF突变的NSCLC患者通常为吸烟/曾吸烟的人群，并且与其他突变相互排斥，通常不同时存在。 与黑色素瘤不同的是在肺癌中,研究者检测到了BRAF的多种突变位点，如V600E(50%)、G469A(40%)、D594G(11%)，而不是像黑色素瘤一样以V600E为主。许多BRAF抑制剂，包括sorafenib、vemurafenib和dabrafenib正在临床研究阶段。一项BRAFV600E特异性抑制剂vemurafenib治疗BRAFV600E突变的晚期实体 的II期临床实验已经开始。对于非V600E类型BRAF突变,使用V600E特异性抑制剂治疗是无效的，但针对下游的靶向药物如MEK抑制剂是否有效正处于探索阶段。 二、肺鳞癌的驱动基因 尽管研究者在寻找肺鳞癌驱动基因上做了很多努力，但肺鳞癌分子标志物的研究步伐远落后于腺癌，肺腺癌的驱动基因很少在肺鳞癌中被检测到。并且一些较新的药物例如贝伐单抗和培美曲塞也不支持用于肺鱗癌或被证实 不理想。因此，存在晚期肺鱗癌患者较非鱗癌患者的治疗选择要少得多。然而，最近越来越多的研究发现驱动基因突变也存在于肺鱗癌，并且可能与肺鱗癌的靶向治疗 相关，这些基因包括FGFR1，DDR2和PIK3CA等。 1.FGFR1 成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)包括四种受体酪氨酸激酶(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)。FGFR1扩增约占肺鱗癌的20%，但在肺腺癌中仅约2%的患者检测到FGFR1扩增。另外，5%?10%的肺鱗癌患者存在FGFR2/3/4扩增或突变，这些基因的改变通过激活MAPK和PI3K信号通路促进细胞增殖。有关FGFR抑制剂(例如AZD4547、JNJ-42756493、BGJ398、DoVitinib、Ponatinib等)的I?Ⅱ期临床研究已经在肺鱗癌中展开。 结语和展望 通过以上的阐述可见，抗 药物朝着针对基因改变及 相关信号通路的小分子靶向药物方向发展已是大势所趋。把肺腺癌分成EGFR突变和ALK重排的亚型并给予相应口服靶向药物治疗能很好地改善患者的生存。EGFR-TKI和ALK-TKI的发展，耐药机制的探究及这两种药物单药治疗的局限性是目前国际上研究热点的一部分。而随着NSCLC其他驱动基因的发现及相应酪氨酸激酶抑制剂的不断研发，将使肺癌的治疗引领至更广阔更精确的靶向治疗时代。 （实习编辑：庄智伟）