非小细胞肺癌多发脑转移全脑放疗的时机

非小细胞肺癌多发脑转移全脑放疗的时机 [标签:url] [标签:科室] 摘要：QUARTZ研究由于在生活质量评价、放疗模式、患者一般情况和生存期、EGFR突变情况、数据分析方法等方面存在不足。因此，否定WBRT的价值还为时过早。何况在QUARTZ研究中，年龄小于60岁、KPS≥70分或原发病灶控制较好的患者接受WBRT有生存获益。 全脑放疗的地位受到挑战 20%-65%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者会出现脑转移，自然平均生存期1个月-2个月。全脑放疗（WBRT）是主要治疗手段，有效率约60%，中位生存期约3个月-6个月。但是，随着立体定向放疗(SRS)的发展，以及包括EGFRTKI在内靶向治疗的进步，很多学者开始怀疑全脑放疗存在的必要性。 全脑放疗时， 吸收剂量通常不超过40Gy，很难根治转移灶，只能在短期内抑制 的生长和改善患者症状。全脑放疗联合局部放疗可以增加局部剂量，提高局部控制率。Alliance研究发现WBRT加SRS与单独SRS相比，中位生存期无明显改善而认知障碍明显加重。JLGK0901研究证明2-4个和5-10个脑转移灶的患者经过SRS治疗后，总体生存情况相似。 QUARTZ研究是一个非劣效性III期随机试验。不适合手术切除或SRS的NSCLC脑转移患者随机分组，分别接受最佳支持治疗(OSC)加WBRT（20Gy/5F）或仅OSC。两组间严重不良反应事件发生率无显著差异，但联合治疗组患者嗜睡、脱发、恶心等不良反应发生率更高。虽然主要研究终点平均质量调整寿命年（QALYs）包括预先设定的非劣效性边界，但WBRT仅带来4.7天的获益。两组患者的整体生活质量及地塞米松的使用并无明显差异。表明WBRT带来的临床获益很小。 QUARTZ研究由于在生活质量评价、放疗模式、患者一般情况和生存期、EGFR突变情况、数据分析方法等方面存在不足。因此，否定WBRT的价值还为时过早。何况在QUARTZ研究中，年龄小于60岁、KPS≥70分或原发病灶控制较好的患者接受WBRT有生存获益。 全脑放疗的适应症 WBRT主要适用于以下情况：缓解脑转移症状、脑转移灶≥4个、不适合手术、SRS靶区体积较大或难以实施、手术或SRS后放疗、患者一般情况差、颅外病灶控制不好以及颅内病情进展。 对于NSCLC脑转移患者，确定治疗方案前需要考虑以下因素：患者的症状、预期生存、颅外病灶的控制情况、病理类型和分子分型，以及转移灶大小、数目和位置。目前对于多发脑转移（≥4个转移灶）NCCN指南推荐：首先考虑全脑放疗或SRS。标准的WBRT方案是30Gy/10F或37.5Gy/15F。对于一般情况较差的患者可以实施20Gy/5F。如果患者一般状况较好，且靶区体积较小，可以考虑给予SRS。对于占位效应危及生命、出血或者脑积水的患者可以采用姑息性的手术治疗。对于NSCLC而言，多发脑转移（≥4个）患者中，全脑放疗是目前的标准治疗，SRS只适用于PS评分好、 负荷低的病人。 EGFR敏感突变阳性的NSCLC患者面临新的选择 越来越多的靶向药物被证明能够穿过血脑屏障对颅内转移病灶发挥治疗作用。小分子靶向药EGFRTKI虽然只有少量能进入颅内，但由于其在脑内靶向集聚，有效率能达到50%-70%。EGFRTKI包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼等都显示了明确的 。基于AURA和AURA2II期的Pooled分析发现应用AZD9291的总客观缓解率（ORR）达66%，中位无进展生存期(mPFS)9.7月，其中脑转移患者的ORR为62%，mPFS8.0月。2016ASCO口头汇报的研究结果提示AZD3759可用于NSCLC脑转移患者的治疗。BLOOM研究证明AZD9291对于软脑膜转移的NSCLC患者 显著，且安全性可以接受。靶向药物大有替代全脑放疗，成为首选方案的趋势。 WBRT与EGFRTKI的治疗时机 1.先采用EGFRTKI治疗 针对EGFR突变NSCLC脑转移病灶的控制，在CTONG0803研究的基础之上，BRAIN研究(CTONG1201)试图回答EGFR-TKI是不是优于全脑放疗。此项研究入组了EGFR突变、脑转移病灶≥4个、年龄18-75岁、预期寿命大于12周、PS评分为0-1分的晚期NSCLC患者，随机分配到埃克替尼组和全脑放疗(WBI)+化疗组。主要终点是颅内无疾病进展（iPFS）期，进展后患者相应地交叉到另一治疗组，或是颅外疾病进展后接受埃克替尼+化疗，直至进展。次要终点是PFS、颅内客观缓解率（iORR）和总体生存期(OS)。 结果显示，WBI+化疗组与埃克替尼组的中位iPFS期分别是4.8个月及10.0个月（HR0.56,95%CI0.36-0.90,P=0.014），6个月无颅内疾病进展率分别为48%及72%，1年无颅内疾病进展率分别为43%及47%（图3），mPFS分别是3.4个月及6.8个月(HR0.44,95%CI0.31-0.63,P<0.001)，iORR分别为40.9%和67.1%（p<0.001），整体ORR分别为11.1%和55.0%(P<0.001)，以上结果具有明显的统计学差异。3级不良反应分别为26.2%和8.2%。埃克替尼组无4级不良反应，而WBI+化疗组有13.7%。在中位OS方面，WBI组及埃克替尼组分别为20.5个月及18.0个月（HR=0.93），无统计学差异。 研究显示埃克替尼组比WBI+化疗组延长了iPFS及PFS，获得更优的客观缓解率及疾病控制率。因此，EGFRTKI被认为可以成为首选治疗方案。吴一龙教授团队的BRAIN研究是目前唯一的，在NSCLC脑转移患者中头对头比较EGFR-TKIs和全脑放疗的研究，具有重要意义。但是，体外研究发现，TKI和放疗有协同相加作用。既然单用EGFRTKI就能达到理想的治 果，EGFRTKI联合WBRT是否可以取得更好的 呢？ 2.WBRT联合EGFRTKI治疗 联合治疗的提出基于以下原因：（1）转移瘤可改变血脑屏障（BBB）的结构和功能，血管通透性和药物外排泵表达发生变化。（2）EGFRTKIs多为小分子化合物，在脑脊液中可以达到低至中等浓度水平，例如厄洛替尼的脑脊液浓度是血浆浓度2.8%-5.1%，已超过中位抑制浓度值。（3）WBRT可以破坏内皮细胞，增加BBB通透性。（4）EGFR通路被认为与放疗耐受有关，研究证实它至少通过三种不同的机制影响细胞放射敏感性。（5）EGFRTKI与放疗联合具有协同作用，可以阻断信号通路，导致细胞周期阻滞、诱导凋亡、阻碍细胞增殖和DNA损伤修复。 上海肺科医院周彩存教授团队进行回顾性研究发现：EGFR突变肺癌脑转移患者采用EGFRTKI联合WBRT治疗后，总生存反而缩短（21.6月vs26.4月）。同时，两组的有效率（52.9%vs52.6%）、脑内疾病的控制率（72.5%vs79.3%）、iPFS（6.9月vs7.4月）都无明显差异（图4）。另外，有研究发现厄洛替尼与放疗联合安全性好,RR高达86%。吉非替尼联合WBRT 优于单用吉非替尼。一项META分析结果提示，EGFRTKI联合WBRT提高了颅内 控制和OS，但副作用更加明显。另一项META分析提示副反应并无明显增加。可以看出，目前仍缺乏前瞻性研究，现有的回顾性分析结果不一致。 3.先采用全脑放疗 JCO刚刚发表了截至目前最大样本量的回顾性研究，将EGFR突变阳性肺腺癌脑转移患者分为：A组先SRS后EGFRTKI治疗；B组先WBRT后EGFRTKI治疗；C组先EGFRTKI治疗后WBRT或SRS治疗。结果发现，中位OS分别为46、30和25个月（P<0.001）。先WBRT组与先EGFRTKI治疗组比较，前者明显提高了2年生存率(HR0.70,95%CI0.5-0.98,P=0.039)。诊断特异性预后评分（ds-GPA）0-1.5分的患者，mOS分别为52个月和32个月。ds-GPA2-4分的患者，mOS分别为27个月和19个月。因此得出结论先EGFRTKI治疗后放疗的方案不利于患者生存。 这与一些小样本研究结论一致。但是，由于这是六家医疗中心联合完成的回顾性研究，而且缺乏对患者生活质量和认知功能的评价，因此，我们更期待高级别证据来回答这个问题。另一方面，已有多项研究报道NSCLC原发灶和转移灶的EGFR突变情况不一致（高达27%）。因此，对于NSCLC脑转移的患者，如果仅仅依靠原发灶的EGFR突变情况来首选靶向治疗，是否有所不足？ 结论 要根据患者的预期生存、脑转移症状、颅外病灶的控制情况、病理类型和分子分型以及转移灶大小、数目和位置等判断最佳的治疗模式。WBRT具有重要的临床意义，但要注意选择合适的病人。WBRT实施时建议保护海马及采用美金刚(Memantine)等手段尽量避免神经认知功能损伤。对转移灶进行EGFR基因突变检测，可能有助于更加高效地运用靶向治疗。